Hyperlipidæmi

Disposition Forekomst Risiko Undersøgelser og fund Klassifikation Behandling Tilskud

Disposition

• Familiær anamnese emd aterosklerose foruden familiærhyperlipidæmier

Forekomst

• >50% har plasmakolesterol over 5 mmol/l (den lette hyperkolesterolæmi er formentlig overvejende diætetisk betinget)
• ca. 25% har moderat hyperkolesterolæmi, 6-8 mmol/l (betinget af en kombination af arvelige og miljømæssige - overvejende diætetiske - faktorer)
• <0,5% har svær hyperkolesterolæmi (> 8 mmol/l) betinget af en af flere monogent arvelige hyperlipidæmier. Den hyppigste af disse er den familiære kombinerede hyperlipidæmi (forhøjelse af LDL og VLDL). Den alvorligste er den familiære hyperkolesterolæmi (FH - forhøjelse af LDL).

Risiko

• Øget risiko for udvikling af aterosklerose

Undersøgelser og fund

• Familiær baggrund, symptomer på aterosklerose og pancreatitis, habituel kost
• Lægemiddel-anamnese (glukokortikoider, østrogener, betablokkere, diuretika, metyldopa, isotretinoin og ciclosporin)
• Alkohol-anamnese (hypertriglyceridæmi)
• Lipidaflejringer i cornea (arcus cornea, opacifikation), hud (xantalasma, xantomer; eruptive ved svær hypertriglyceridæmi), sener (ved FH), led (arthritis), lever og milt (hepatosplenomegali; ved svær hypertriglyceridæmi) og milt (splenomegali) og i nyrer (nyreinsufficiens), pulsforhold og karmislyde
• Fastende lipidprofil: P-total-kolesterol, P-HDL-kolesterol, P-LDL-kolesterol, P-VLDL-kolesterol og P-triglycerid
• US for sygdomme, som kompliceres af, er i led i eller sekundære til dyslipidæmi (sekundær dyslipidæmi forekommer langt hyppigere end sekundær hypertension)
  • Diabetes mellitus (både type 1 og type 2), hypotyreose, obstruktiv leversygdom, nyreinsufficiens og nefrotisk syndrom, og en række sjældnere sygdomme som anoreksi, Cushings syndrom, myelomatose, lupus erytematosus disseminatus, profyri, protein-tabende gastroenteropati mm
  • P-TSH, P-transaminaser, P-alkalisk phosphatase, P-albumin, P-kreatinin, P-glucose, P-elektrolytter, U-protein og U-glucose

Børn

• P-kolesterol: nyfødte omkring 2, senere stigende til ca. 4 - fra pubertetsstadiet stiger det imod voksenværdi. Øverste normalgrænse hos børn er 6 mmol/l
• Ved højere værdier skal HDL-kolesterol måles. Hvis forhøjelsen skyldes HDL-fraktionen, er tilstanden godartet og ikke behandlingskrævende. Øverste normalgrænse for serumtriglycerid er 2,5 mmol/l

Klassifikation

De fleste personer med forhøjet kolesterol har polygen betinget hyperlipidæmi med varierende grad af LDL- og triglyceridforhøjelse.

Af sjældnere, klassiske, arvelige hyperlipidæmier kan nævnes:

• Familiær hyperkolesterolæmi (FH, Fredrickson type IIa)
  • Ren LDL-forhøjelse (en af flere mulige defekter i den normale optagelse af LDL via LDL-receptoren på hepatocytter og andre celler)
  • Heterozygot form hos 0,1-0,2% af befolkningen og er meget aterogen
  • Halvdelen af heterozygote mænd får første myokardieinfarkt omkring 50-års-alderen. Ubehandlet dør de yderst sjældne homozygote patienter som regel før 20-års-alderen. Hos heterozygote er plasmakolesterol ofte forhøjet til 10 mmol/l eller mere, og hos mere end halvdelen af disse patienter udvikles senexantomer og arcus corneae i 20-30-års-alderen
• Familiær kombineret hyperlipidæmi (FKH)
  • En heterogen gruppe af hyperlipidæmier, der er karakteriseret ved forhøjelse af VLDL (type IV) eller LDL (type IIa) eller begge dele (type IIb). VLDL dannes i for store mængder, og LDL, som er et VLDL-nedbrydningsprodukt, kan derfor også være forhøjet. VLDL/LDL-mønsteret varierer inden for familien og over tid hos den enkelte patient
  • Optræder hos 0,3% af befolkningen og er aterogen
  • Plasmakolesterol er oftest 7-8 mmol/l, og/eller plasmatriglycerid er let forhøjet - typisk 2,5-5,0 mmol/l.
• Familiær dysbetalipoproteinæmi (type III)
  • ß-VLDL i plasma, dvs. abnorme kolesterolrige VLDL
  • Som regel er homozygote for en isoform af apolipoprotein E (E-2/E-2), når en anden faktor som fedme, ekscessiv alkoholindtagelse, hypothyreoidisme eller en anden primær hyperlipidæmi er til stede
  • Dysbetalipoproteinæmi forekommer derfor langt sjældnere end E-2/E-2, som findes hos 1% af befolkningen. Familiær dysbetalipoproteinæmi fremkalder typisk aterosklerose i både koronararterierne og i benenes arterier. Xantoma palmare er karakteristisk, men ses ikke hos alle. Plasmakolesterol kan være normalt eller let til meget svært forhøjet, og der er samtidig hypertriglyceridæmi.
• Familiære hypertriglyceridæmier
  • Der kan være høje koncentrationer af kylomikroner (type I) eller VLDL (type IV) eller begge dele (type V) (skyldes hepatisk overproduktion af triglycerid eller defekt i nedbrydning af triglycerid i muskler og fedtvæv)
  • Optræder hos ca. 1% af befolkningen. De er undertiden aterogene og kan forårsage pancreatitis.
  • Plasmatriglycerid er > 5 mmol/l og kan være stærkt svingende - undertiden ses værdier på = 50 mmol/l. Plasma er i så fald flødeagtig, og i huden ses eruptive xantomer. Da både VLDL og kylomikroner indeholder små mængder kolesterol, vil plasmakolesterol være forhøjet, når hypertriglyceridæmien er udtalt.
• Metabolisk syndrom
  • Særdeles ofte har aterosklerotiske patienter et metabolisk syndrom, bestående af alle eller nogle af følgende elementer: Trunkal fedme, hyperglycæmi, hypertension, insulinresistens med hyperinsulinæmi, hyperurikæmi, hypertriglyceridæmi og lavt HDL-kolesterol. Antagelig er fedme og insulinresistens patogenetisk centrale, mens hypertriglyceridæmi i kombination med hypertension er de aterogene komponenter. Opretholdelse af normal legemsvægt forhindrer manifestation af den stærke genetiske disposition til syndromet.
• Familiær hyperkylomikronæmi
  • En sjælden - men i barndommen vigtig hyperlipidæmi
  • Kan forårsage pancreatitis

Behandling

Indikation Mål Diætisk behandling (primær behandling) Medicinsk behandling (sekundær behandling)

Ved svær hyperlipidæmi (total-kolesterol> 8 mmol/l) bør ptt. ses af intern mediciner/pædiater initialt

Indikation for behandling

• Lipidsænkende behandling tages på grundlag af den samlede absolutte risiko for iskæmisk hjertesygdom og lipidprofilen samt levetid på mere end et par år
  • høj risiko (patienter med hypertension, diabetes, post AMI og claudicatio intermittens)

• Kostomlægning og, om nødvendigt, suppleret med lipidsænkende medicin
• P-triglycerid > 5,0 mmol/l indicerer kostvejledning og evt. alkoholreduktion (ved triglycerid > 8 mmol/l eller pancreatitis, kan farmakologisk behandling være berettiget

Behandling af børn er en specialistopgave (kan opstartes i andet leveår)!

Målene for behandlingen (ved iværksættelse):

• Totalkolesterol < 5,0 mmol/l og LDL-kolesterol < 3,0 mmol/l.
• Procentvis reduktion af totalkolesterol på 20% og LDL-kolesterol på 30% (ptt. med iskæmisk hjertesygdom, diabetes mellitus, claudicatio intermittens, trombotisk apoplexia cerebri, selvom totalkolesterol allerede er under 5 mmol/l eller LDL-kolesterol allerede er under 3 mmol/l
• Ptt. med meget høje værdier (fx. familiær hyperkolesterolæmi) er reduktion på mindst 20% for totalkolesterol og reduktion på mindst 30% for LDL-kolesterol mere realistisk.
• HDL-kolesterol < 1,0 mmol/l og triglycerider > 2 mmol/l er begge markører for øget risiko. Der foreligger endnu ikke randomiserede undersøgelser der kan begrunde at HDL-kolesterol > 1,0 mmol/l og triglycerider < 2 mmol/l skal opfattes som mål for behandling

Diætisk behandling (primær behandling)

Rådgivning, evt. med assistance af diætist, skal tage sit udgangspunkt i en af følgende kosttyper:

• Fedtmodificeret kost
  • Behandling af hyperlipidæmi. Fedtindtagelsen begrænses til 30%, evt. 20% af energiindtagelsen ligeligt fordelt mellem mættede, polyumættede og monoumættede fedtsyrer. Begrænsning i indtagelsen af mættet fedt, som erstattes af kulhydrat. Kolesterolindtagelsen begrænses til 200-300 mg/døgn, og fiberindtagelsen øges til ca. 30 g/døgn. Ingen særlig begrænsning i sukkerindtagelsen)
• Afmagringsdiæt
  • Behandling af hyperlipidæmi hos adipøse. Selv om kostens fedtfordeling er uden større betydning under vægtreduktion, er det hensigtsmæssigt at anbefale lavt indhold af mættet fedt, fordi patienten efter normalisering af legemsvægten ofte skal fortsætte med en fedtmodificeret kost
• Fedtfattig diæt
  • Behandling af svær hypertriglyceridæmi med kylomikroner. Fedtindtagelsen begrænses til ca. 15% af energiindtagelsen, dvs. til ca. 30 g fedt, hvis energiindtagelsen er 8.000 kJ/døgn. Denne diætform er vanskelig at gennemføre, men den kan være nødvendig for at forhindre recidiv af pancreatitis. Fiskeoliepræparater kan ofte reducere høje triglyceridkoncentrationer. Det samme er tilfældet for de såkaldte MCT (mellemkædetriglycerid)-præparater.
  • Mistænkes alkoholmisbrug for at være årsag til hypertriglyceridæmi, kan man foreslå patienten et forsøg på få dage, hvorunder han/hun helt afholder sig fra alkohol. Forsøgsbetingelserne accepteres ofte, og forsøgets resultat taler ikke sjældent for sig selv.

  Ved strikt diætoverholdelse ses maksimal effekt inden for 4-6 uger. Kan der ikke på denne måde opnås tilstrækkeligt kolesterolfald, indledes medikamentel behandling.

Medicinsk behandling (sekundær behandling)

De lipidsænkende lægemidler er opdelt i fire grupper: Anionbyttere, fibrater, nicotinsyrepræperater og statiner. Før valg af lægemiddel er det vigtigt at gøre sig klart, hvilken tilgrundliggende form for dyslipidæmi man ønsker at behandle, og hvilke plasmalipidfraktioner man ønsker at ændre hos den enkelte patient.

Statiner (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin og simvastatin)

• nemme at bruge
• de fleste med dyslipidæmi
• Statiner hæmmer den hepatiske kolesterolsyntese (hæmning af HMGcoA reduktase) + pleiotrope effekter (fx. forbedring af endotelfunktion, hæmning af trombocytaggregation samt antiinflammatoriske, antioksidative, antiproliferative og angiogenetiske effekter)
• vigtigste bivirkninger er myopati (< 0,1%) og forhøjede leverenzymer (2%), OBS: dosisafhængige
• Statinerne er i stand til at sænke LDL med 20-50% - afhængigt af doseringen - og er særdeles effektive i kombination med anionbyttere. Korttidsbivirkningerne er få og sjældne, og der er ikke rapporteret langtidsbivirkninger inden for en observationsperiode på 10-12 år med de første statiner.
  Regelmæssig kontrol, primært hver 4.-6. uge, senere hvert halve år, er en forudsætning for vellykket kostændring eller medicinsk behandling.
  Hos patienter med familiær hyperkolesterolæmi i homozygot form eller patienter med den sjældent forekommende behandlingsresistente heterozygote familiære hyperkolesterolæmi kan forskellige former for non-diætetisk- og non-medikamentel behandling komme på tale. Det drejer sig om fjernelse af LDL under ekstrakorporal cirkulation (LDL-aferese) og forskellige kirurgiske indgreb som partiel ileal by-pass- og levertransplantation. Dette forudsætter stærkt specialiseret diagnostik og vurdering.

Fibrater (gemfibrozil og bezafibrat)

• Kan sænke triglyceriderne ret effektivt (20-50%)
• Bivirkning: LDL-kolesterol kan undertiden stige
• hypertriglyceridæmi (5 til 10 mmol/l) og lavt HDL-kolesterol

Anionbyttere (colestyramin og colestipol)

• Ren hyperkolesterolæmi (LDL-forhøjelse), f.eks. familiær hyperkolesterolæmi
• For at mindske gastro-intestinale bivirkninger forøges dosis gradvis over uger til maksimalt 8 g colestyramin 3 gange dgl. eller 10 g colestipol 3 gange dgl.
• En enkelt døgndosis af 4-12 g colestyramin eller 5-15 g colestipol ved sengetid kan derfor være en god administrationsform.
• Anionbytterbehandling kan evt. kombineres med nicotinsyre, fibrat eller statiner.
• Kan hæmme absorptionen af andre lægemidler, hvorfor de skal indtages 4 timer før eller 1 time efter anden peroral medicin. Selv med disse tidsintervaller kan interaktion forekomme.
• På grund af umiddelbare bivirkninger vanskeligere at bruge, men kan være værdifulde til patienter med særlige problemstillinger

Nicotinsyre eller derivat heraf (acipimox)

• Især sammen med anionbyttere til ren hyperkolesterolæmi og som monoterapi til hyperlipidæmier, hvori forhøjet VLDL indgår, f.eks. familiær kombineret hyperlipidæmi og dysbetalipoproteinæmi
• Bivirkninger: kutane bivirkninger (kløe og flushing) kan modvirkes ved indtagelse af 75-300 mg acetylsalicylsyre 30 min. før nicotinsyrederivat og ved langsom øgning af dosis over 1 uge.
• På grund af umiddelbare bivirkninger vanskeligere at bruge, men kan være værdifulde til patienter med særlige problemstillinger

Graviditet

• Kun få meddelelser om teratogen effekt af de lipidsænkende lægemidler - erfaringsgrundlaget er ringe. Bør derfor så vidt muligt ikke anvendes under graviditet. Findes indikation for kolesterolsænkende behandling under graviditet, bør et præparat fra gruppen af anionbyttere foretrækkes, da disse stoffer ikke absorberes fra mave-tarmkanalen.

Amning

• Pravastatin udskilles i modermælk. Erfaring savnes for atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, rosuvastatin og simvastatin. Bør derfor ikke anvendes under amning. Er der indikation for kolesterolsænkende behandling i ammeperioden, bør et præparat af gruppen anionbyttere foretrækkes.

*)Hos enkelte patienter med hypertriglyceridæmi ses en stigning af LDL

Kriterier for tilskud til lipidsænkende lægemidler

Patienter med iskæmisk hjertesygdom

Det generelle, klausulerende tilskud omfatter følgende:

• Sekundær profylakse af iskæmisk hjertesygdom
  • Dokumenteret iskæmisk hjertesygdom (AMI, angina pectoris eller tegn på iskæmisk hjertesygdom dokumenteret ved arbejdstest eller KAG.)
  • Tidligere TCI eller iskæmisk cerebralt insult
  • Perifer arteriel insufficiens
  • Diabetes mellitus (uanset evt. tilstedeværelse af ovenstående sygdomme)

I alle tilfælde gælder det, at total-kolesterol skal være (eller må forventes at være efter sufficient kostvejledning) >3,5 mmol/l (fx. efter 3 mdr.s kostomlægning og taget ved to differentierede lipidmålinger).

For ptt. i sekundær profylakse skal lægen blot skrive »tilskud« på recepten, hvorved tilskuddet fratrækkes automatisk på apoteket.

Patienter uden iskæmisk hjertesygdom

For alle andre patienter med hyperlipidæmi skal der søges om enkelttilskud i Lægemiddelstyrelsen. Enkelttilskud vil normalt kunne bevilges, når følgende betingelser er opfyldte:

• Generelt skal der foreligge mindst to differentierede lipidmålinger (totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerid) efter tre måneders kostomlægning. Herudover skal en af følgende betingelser være opfyldt:
  • Personer med familiær hyperkolesterolæmi og andre dyslipidæmier med monogen eller polygen arvegang
    • Kriterierne for familiær hyperkolesterolæmi er et vedvarende total-kolesterol over 8 mmol/l og LDL-kolesterol over 6 mmol/l samt kendt præmatur iskæmisk hjertesygdom hos førstegradsslægtninge og/eller senexantomer.
    • Forudsætter specialistudredning af bl.a. dyslipidæmi i familien ved hjælp af stamtræ og biokemiske markører
  • Primærprofylaktisk behandling dvs. behandling af personer uden dokumenteret iskæmisk hjertesygdom, uden iskæmisk insult/TCI, uden perifer arteriel insufficiens og uden diabetes mellitus
    • personer med en 10-årsrisiko for iskæmisk hjertesygdom på over 20%, jf. DSAM’s kliniske vejledning eller
    • personer med to eller flere risikofaktorer og totalkolesterol over 6,5 mmol/l og LDL-kolesterol over 4,5 mmol/l efter kostomlægning, eller
    • personer med en risikofaktor og totalkolesterol over 7-8 mmol/l og LDL-kolesterol over 5 mmol/l efter kostomlægning eller
    • personer med mindst en risikofaktor og HDL-kolesterol mindre end 1 mmol/l kombineret med triglycerid over 2 mmol/l efter kostomlægning

  Risikofaktorer: Mandligt køn, familiær disposition for iskæmisk hjertesygdom, hypertension, adipositas (BMI>25), tobaksrygning

  Det er fortsat således, at enkelttilskudsbevillinger udstedt til et statin gælder til samtlige markedsførte statiner.

Kilde

• Dansk selskab for almen medicin vejledning for iskæmisk hjertesygdom, 2. red. udg., 2002, (http://bibliotek.dsam.dk)
• Udvidelse af klausuleringsordningen for tilskud til lipidsænkende lægemidler (http://ulf.mondosearch.dk/cgi-bin/MsmGo.exe?grab_id=44&EXTRA_ARG=&CFGNAME=MssFind%2Ecfg&host_id=42&page_id=16451072&query=hyperlipid%C3%A6mi&hiword=hyperlipid%C3%A6mi+)
• Lægemiddelkataloget Online (http://www.lk-online.dk/default.asp)

111004/AW